Diseño de péptidos inhibidores de interacciones de la subunidad GluN2B del receptor NMDA en isquemia

Abstract

El receptor NMDA constituye el principal subtipo de receptores de glutamato implicados en procesos fisiológicos tales como desarrollo neuronal, plasticidad sináptica, memoria y aprendizaje y numerosas condiciones patológicas como daño isquémico, dolor crónico, psicosis, y otros trastornos degenerativos. Se ha sugerido la regulación por fosforilación como un mecanismo de alteración de la permeabilidad relativa del NMDAR a Ca2+ durante la isquemia. En este trabajo se diseñó una serie de péptidos basados en interacciones de la subunidad GluN2B con las proteínas DAPK1, SRC y D2R, relacionadas con los efectos generados tras un evento isquémico. La identificación de sitios de unión entre estas moléculas y GluN2B permitió hacer un diseño in silico de péptidos que eventualmente pueden bloquear dichas interacciones y reducir los efectos nocivos de patologías como la isquemia. Nuestros resultados demuestran que el diseño racional de péptidos es una buena estrategia para la generación de nuevos agentes terapéuticos.

The NMDA receptor is the major subtype of glutamate receptors involved in physiological processes such as neuronal development, synaptic plasticity, learning and memory and numerous pathological conditions such as ischemic damage, chronic pain, psychosis, and other neurodegenerative disorders. It has been suggested regulation by phosphorylation as a mechanism altering the relative permeability of the NMDAR to Ca2 + during ischemia. This paper presents a series of peptides that were designed based on GluN2B subunit interactions with proteins DAPK1, SRC and D2R related to the effects generated after an ischemic event. The identification of binding sites among these molecules and GluN2B allowed to make an in silico design of peptides that can eventually block these interactions and reduce the harmful effects of diseases such as ischemia. Our results demonstrate that the rational design of peptides is a good strategy to generate new therapeutic agents.

O receptor de NMDA é o subtipo de receptores de glutamato envolvidos em processos fisiológicos tais como o desenvolvimento neuronal, plasticidade sináptica, aprendizagem e memória e numerosas condições patológicas tais como lesão isquémica, dor crónica, psicose, e outras desordens neurodegenerativas. Tem sido sugerido por regulação da fosforilação de um mecanismo de alterar a permeabilidade relativa do NMDAR ao Ca2 + durante isquemia. Este artigo apresenta uma série de peptídeos com base em interações de subunidades GluN2B com proteínas DAPK1, SRC e D2R relacionados com os efeitos gerados após um evento isquêmico foi projetado. A identificação de sítios entre estas moléculas e GluN2B ligação permissão para fazer um desenho em silico de péptidos que podem, eventualmente, bloquear estas interacções e reduzir os efeitos prejudiciais das doenças tais como a isquemia. Os nossos resultados demonstram que a concepção racional de péptidos é uma boa estratégia para gerar novos agentes terapêuticos.