Polimorfismos de Nucleótido Simple (SNPs) en los genes p53 y RNase L: su relación con la infección por el virus del Papiloma Humano (VPH) y el desarrollo de cáncer cervical

Abstract

Actualmente, es indiscutible el papel del Virus del Papiloma Humano (VPH) como el principal factor etiológico del cáncer cervical. Sin embargo, se reconoce que en el desarrollo de esta neoplasia actúan numerosos cofactores que serían determinantes en el desarrollo de esta enfermedad, tales como agentes microbianos, condiciones fisiológicas y genéticas del hospedador, entre otros. p53 y el gen de susceptibilidad al cáncer de próstata, RNase L, son genes supresores de tumor, involucrados en el proceso de apoptosis. Storey y col. (1998) reportaron un riesgo 7 veces incrementado en el desarrollo de la neoplasia cervical para el genotipo Arg/Arg en el codón 72 de p53. Estudios in vitro sugieren que la proteína E6 degrada más eficientemente a esta variante de p53. RNase L participa en una importante vía antiviral regulada por interferones, y el polimorfismo en el codón 462 de este gen ha sido investigado en relación a sus efectos en el desarrollo del cáncer de próstata hereditario. Ha sido previamente reportado que las variantes comunes, funcionalmente distintas, Arg72Pro en p53 y Arg462Gln en RNase L, estarían asociadas con la edad de aparición de cáncer colorrectal [Krüger et al., 2007]. El objetivo principal del presente estudio fue evaluar los polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en el codón 72 de p53 y 462 de RNase L respectivamente, el efecto en la susceptibilidad al desarrollo de cáncer cervical y estimar el riesgo relativo para el desarrollo de la neoplasia cervical en función de la infección por VPH y de los polimorfismos propuestos. Se estudiaron 221 muestras cervicales (123 muestras normales de cérvix y 98 carcinomas cervicales). La detección del VPH se realizó por PCR anidada y la genotipificación del virus por PCR-SSCP y PCR-EIA. Ambos polimorfismos fueron genotipificados utilizando la técnica de pirosecuenciación. Para estimar el efecto combinado de ambas variantes, se utilizó el programa estadístico MDR (Multifactor Dimensionality Reduction). La prevalencia de la infección por VPH en el grupo control fue del 35,8%. El tipo viral prevalente fue el VPH 16 (61,4%). Se encontraron diferencias significativas entre casos y controles para el genotipo Arg/Pro en p53-72 (OR=2,4; IC=1,1-5,3; gl=1; p=0,025), revelando un incremento en el riesgo de desarrollo de cáncer cervical, asociado al genotipo heterocigoto. Para el SNP de RNase L, el odds ratio obtenido para AA, fue de OR=0,273 (p=0,01; IC 95%=0,477-1,485), indicando que el genotipo homocigoto (Gln/Gln) podría actuar como factor protector en relación al desarrollo de cáncer cervical. Por otra parte, no se encontraron diferencias significativas cuando se comparó la distribución de genotipos de ambos SNPs en relación a la infección por VPH. El análisis con el MDR reveló una interacción entre los polimorfismos estudiados. Dos combinaciones genotípicas mostraron estar asociadas al cáncer cervical: CG (p53) – GG (RNase L) y CG (p53) – GA (RNase L). Estos resultados señalan el efecto del genotipo heterocigoto de p53 (Arg/Pro) incrementando el riesgo de desarrollo de cáncer, incluso combinado con el homocigoto GG (Arg/Arg) y con el heterocigoto (Arg/Gln) de RNase L. Dicho efecto no se observa cuando se encuentran juntos el genotipo Arg/Pro (p53) y Gln/Gln (RNase L), situación que podría deberse a la acción protectora que tiene el genotipo AA de RNase L frente a una neoplasia cervical, reduciendo el riesgo aportado por p53.